A belga Mairesse csak 25 évesen kezdett el versenyezni, ám hamar hazája egyik legismertebb pilótájává vált, aki párhuzamosan töltötte pályafutását a sportautók és a Formula-1 világában. Rivalizálása már korai éveiben kiéleződött honfitársával, Olivier Gendebiennel, majd amikor legyőzte őt az 1959-es autós Tour de France versenyen, az őt már egy ideje figyelő Ferrari le is csapott rá, és a következő évben már a maranellóiak F1-es autójában találta magát, ahol éppen Gendebien helyét vette át. 1960-ban már harmadik versenyén, Monzában a dobogóra állhatott a hármas győzelmet arató Ferrari utolsó tagjaként.
Ám a belgának a Formula-1-ben sohasem jöttek be igazán a számításai. Teljes szezonra ugyan egyszer sem kötelezte el magát, de a főként a Ferrari színeiben teljesített összesen 12 futamából csak hármat tudott befejezni, miután a műszaki hibák mellett a balesetek is gyakran utolérték, amelyekből legtöbbször szerencsésen jött ki. Debütáló futamán, az 1960-as spái futamon például Chris Bristow-val csatázott, aminek végeredményeként a brit kicsúszott a pályáról és életét veszítette.
1962-ben ismét hazai pályáján, Spában kísértette a sorsot, ekkor azonban ő maga is nagyot bukott, miután a második helyért küzdve összeütközött Trevor Taylorral. Autója a Blanchimont-ban kicsúszva egy árokba borult és kigyulladt, Mairesse szerencséje pedig az volt, hogy még ez előtt kirepült a Ferrariból, és így komoly sérülések nélkül vészelte át a történteket.
Le Mans-ban nyolcszor fordult meg, és 1963-ban került a legközelebb a győzelemhez. Vezető helyen állt, ám egyik tankolásánál üzemanyag fröccsent az autóra, ami lángra is kapott, miután visszatért vele a pályára. Újabb nagy baleset lett az eredménye, amelyen a belga égési sérüléseket szerzett. Ez sem akadályozta meg abban, hogy pár hónappal később ott legyen az F1-es Német Nagydíjon, ám a Nürburgringen már a verseny elején újabb nagy bukás részese volt, ami ezúttal egy mentős életét követelte, míg ő maga súlyos kartöréssel került kórházba.
Csak egy év kihagyás után tért vissza a versenyzéshez, innentől pedig már csak a sportautókra összpontosított. ’66-ban megnyerte a Targa Floriót, a rákövetkező évben pedig harmadik lett Le Mans-ban. A 24 órás versenyen viszont tovább hajszolta a győzelmet, így ott volt a mezőnyben 1968-ban is, ez a futam azonban sorsdöntőnek bizonyult életében. Egy Ford GT40 volánjánál ült, ám az autó ajtaja lerepült a Mulsanne egyenesben, Mairesse pedig emiatt elveszítette a kontrollt a járgány felett és ijesztő balesetet szenvedett, amelynek következtében kómába esett.
Két hónap után magához tért és visszamehetett otthonába, de fizikálisan és mentálisan sohasem épült fel teljesen. Egyetlen szerelmét, a versenyzést már nem űzhette tovább, ami rendkívül csalódottá tette, a következő év szeptemberében pedig holtan találták ostendi otthonában, miután túladagolta magát nyugtatóval. Öngyilkosságának pontos okát örökre homály fedi, de az utókor egyetért abban, hogy Willy Mairesse egy olyan autóversenyző volt, aki tehetségének hiányosságait a pályán mutatott vakmerőséggel és páratlan szenvedéllyel pótolta.
